Più di un terzo dei pazienti con epilessia è resistente al trattamento e pertanto sono necessarie nuove terapie più efficaci per raggiungere la libertà dalle convulsioni. Il Cenobamato ( Xcopri ), un farmaco antiepilettico sperimentale, ha mostrato un'attività anticonvulsivante ad ampio spettro in studi preclinici e modelli di crisi convulsive.
Sono state valutate la sicurezza, l'efficacia e la tollerabilità del Cenobamato aggiuntivo nei pazienti con epilessia a insorgenza focale parziale incontrollata.
È stato condotto uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, dose-risposta in 107 Centri per l’epilessia e di neurologia in 16 Paesi.
I pazienti adulti di età compresa tra 18 e 70 anni con convulsioni focali nonostante il trattamento con 1-3 farmaci antiepilettici sono stati assegnati in modo casuale a Cenobamato orale adiuvante una volta al giorno a gruppi di dose di 100 mg, 200 mg o 400 mg oppure placebo dopo una valutazione basale di 8 settimane.
Lo studio ha incluso una fase di titolazione di 6 settimane e una fase di mantenimento di 12 settimane.
I risultati di efficacia primaria erano la variazione percentuale della frequenza delle crisi focali a 28 giorni ( convulsioni focali motorie consapevoli, focali con compromessa consapevolezza o da focali a bilaterali tonico-cloniche ) dal basale, analizzata nella popolazione intention-to-treat modificata ( 1 o più dosi e qualsiasi dato di crisi post-basale ) e i tassi di risposta ( riduzione del 50% o superiore ) analizzati nella popolazione in fase di mantenimento ( 1 o più dosi nella fase di mantenimento e qualsiasi dato sulle crisi nella fase di mantenimento ).
Gli esiti di efficacia primaria sono stati analizzati utilizzando una procedura gerarchica che ha confrontato 200 mg rispetto al placebo, 400 mg rispetto al placebo, quindi 100 mg rispetto al placebo.
La sicurezza e la tollerabilità sono state confrontate in modo descrittivo tra i gruppi di trattamento per tutti i pazienti randomizzati.
Tra il 2013 e il 2015, 437 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a placebo ( n=108 ) o a Cenobamato 100 mg ( n=108 ), 200 mg ( n=110 ) o 400 mg ( n=111 ).
Di questi pazienti, 434 ( 106, 98%, nel gruppo placebo, 108, 100%, nel gruppo 100 mg, 109, 99%, nel gruppo 200 mg e 111, 100%, nel gruppo 400 mg ) sono stati inclusi nella popolazione intention-to-treat modificata e 397 ( 102, 94%, nel gruppo placebo, 102, 94%, nel gruppo 100 mg, 98, 89%, nel gruppo 200 mg e 95, 86%m nel gruppo 400 mg ) sono stati inclusi nella popolazione intention-to-treat modificata della fase di mantenimento.
Le variazioni percentuali mediane nella frequenza delle crisi erano −24.0% per il gruppo placebo rispetto a −35.5% ( P=0.0071 ) per il gruppo di dose da 100 mg, −55.0% ( P minore di 0.0001 ) per il gruppo di dosaggio da 200 mg e −55.0% ( P minore di 0.0001 ) per il gruppo di dosaggio da 400 mg.
I tassi dei responder durante la fase di mantenimento sono stati pari al 25% ( 26 su 102 pazienti ) per il gruppo placebo rispetto al 40% ( 41 su 102; odds ratio, OR=1.97, P=0.0365 ) per il gruppo di dose da 100 mg, 56% ( 55 su 98; 3.74, P minore di 0.0001 ) per il gruppo di dose da 200 mg e 64% ( 61 su 95; 5.24, P minore di 0.0001 ) per il gruppo di dose da 400 mg.
Eventi avversi emergenti dal trattamento si sono verificati in 76 ( 70% ) su 108 pazienti nel gruppo placebo, 70 ( 65% ) su 108 nel gruppo 100 mg, 84 ( 76% ) su 110 nel gruppo 200 mg e 100 ( 90% ) su 111 nel gruppo da 400 mg.
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento hanno portato alla sospensione del trattamento di 5 ( 5% ) pazienti nel gruppo placebo, 11 ( 10% ) nel gruppo con dose da 100 mg, 15 ( 14% ) nel gruppo con dose da 200 mg e 22 ( 20% ) nel gruppo con dose da 400 mg.
Un grave caso di reazione farmacologica con eosinofilia e sintomi sistemici si è verificato nel gruppo Cenobamato 200 mg.
Non sono stati riportati decessi.
Il Cenobamato aggiuntivo ha ridotto la frequenza di crisi convulsive focali parziali, in modo correlato alla dose.
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento sono stati più frequenti nel gruppo con la dose più elevata.
Il Cenobamato sembra rappresentare un'opzione di trattamento efficace nei pazienti con convulsioni focali incontrollate. ( Xagena2020 )
Krauss GL et al, Lancet Neurology 2020; 19: 38-48
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