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Rischio dose-dipendente di malformazioni con farmaci antiepilettici


L’esposizione prenatale a farmaci antiepilettici è associata a un rischio più elevato di malformazioni congenite maggiori, ma sono disponibili informazioni inadeguate sul confronto tra la teratogenicità dei singoli farmaci antiepilettici e la correlazione al dosaggio.

È stata effettuata un’analisi per stabilire i rischi di malformazioni congenite maggiori dopo esposizione a monoterapia con quattro farmaci antiepilettici a diverse dosi.

Il registro di epilessia e gravidanza EURAP è uno studio osservazionale di coorte che rappresenta la collaborazione tra medici di 42 Paesi.

Sono state monitorate in maniera prospettica le gravidanze esposte a monoterapia con diverse dosi di 4 comuni farmaci antiepilettici: Carbamazepina ( Tegretol ), Lamotrigina ( Lamictal ), Acido Valproico ( Valproato; Depakin ) o Fenobarbitale ( Gardenale ).

L’endpoint primario era il tasso di malformazioni congenite maggiori identificate fino a 12 mesi dopo la nascita.

Sono stati valutati gli esiti di gravidanza in accordo con la dose al momento del concepimento indipendentemente dai successivi cambiamenti di dose.

Dopo aver escluso le gravidanze terminate con aborti spontanei o anomalie cromosomiche o genetiche, quelle nelle quali le donne hanno modificato il trattamento nel primo trimestre e quelle con coinvolgimento di altre malattie o trattamenti in grado di influenzare gli esiti fetali, sono stati valutati i tassi di malformazioni congenite maggiori in 1402 gravidanze esposte a Carbamazepina, 1280 a Lamotrigina, 1010 ad Acido Valproico e 217 a Fenobarbitale.

Per tutti i farmaci è stato registrato un aumento nei tassi di malformazioni con l’aumento della dose al momento del concepimento.

L’analisi a variabili multiple che ha incluso 10 covariate in aggiunta al trattamento con farmaci antiepilettici ha mostrato che il rischio di malformazioni era maggiore con una storia genitoriale di malformazioni maggiori congenite ( odds ratio, OR=4.4 ).

I più bassi tassi di malformazioni sono stati osservati con Lamotrigina a dosaggio inferiore a 300 mg al giorno ( 2.0% [ 17 eventi ] ) e con Carbamazepina a dosaggio inferiore a 400 mg al giorno ( 3.4% [ 5 eventi ] ).

Rispetto alla monoterapia con Lamotrigina a dosi inferiori a 300 mg al giorno, i rischi di malformazione sono risultati significativamente più elevati con Acido Valproico e Fenobarbitale a tutte le dosi prese in considerazione e con Carbamazepina a dosi superiori a 400 mg al giorno.

In conclusione, il rischio di malformazioni congenite maggiori è influenzato non solo dal tipo di farmaco antiepilettico, ma anche dalla dose e da altre variabili, che devono essere prese in considerazione nella gestione dell’epilessia di donne potenzialmente gravide. ( Xagena2011 )

Tomson T et al, Lancet Neurol 2011; 10: 609-617


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