La sindrome di Dravet è una encefalopatia epilettica dello sviluppo, rara e resistente al trattamento, caratterizzata da molteplici tipi di convulsioni frequenti e invalidanti.
È stato riportato che la Fenfluramina ha attività anticonvulsivante negli studi osservazionali sull'epilessia fotosensibile e sulla sindrome di Dravet.
Sono state valutate l'efficacia e la sicurezza della Fenfluramina nei pazienti con sindrome di Dravet.
In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, sono stati arruolati bambini e giovani adulti con sindrome di Dravet.
Dopo un periodo di osservazione di 6 settimane per stabilire la frequenza convulsiva mensile al basale ( MCSF; le crisi convulsive sono state definite come emicloniche, toniche, cloniche, tonico-atoniche, tonico-cloniche generalizzate e focali con segni motori chiaramente osservabili ), i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a placebo, Fenfluramina 0.2 mg/kg al giorno o Fenfluramina 0.7 mg/kg al giorno, aggiunta agli agenti antiepilettici esistenti per 14 settimane.
L'esito primario era la variazione media della frequenza mensile di convulsioni durante il periodo di trattamento rispetto al basale nel gruppo 0.7 mg/kg al giorno rispetto al placebo; 0.2 mg/kg al giorno rispetto al placebo erano valutati come esito secondario chiave.
L'analisi era per intention-to-treat modificata.
Le analisi di sicurezza hanno incluso tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco in studio.
Tra il 2016 e il 2017, sono stati valutati 173 pazienti, di cui 119 ( età media 9.0 anni, 64 uomini, 54% ) sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Fenfluramina 0.2 mg/kg al giorno ( n=39 ), Fenfluramina 0.7 mg/kg al giorno ( n=40 ) oppure placebo ( n=40 ).
Durante il trattamento, la riduzione mediana della frequenza delle crisi è stata del 74.9% nel gruppo Fenfluramina 0.7 mg/kg ( da 20.7 crisi epilettiche mediane a 28 giorni a 4-7 crisi epilettiche a 28 giorni ), 42.7% nel gruppo Fenfluramina 0.2 mg/kg ( da 17.5 crisi epilettiche mediane per 28 giorni a 12.6 a 28 giorni ) e 19.2% nel gruppo placebo ( da 27.3 crisi epilettiche mediane a 28 giorni a 22.0 a 28 giorni ).
Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario di efficacia, con Fenfluramina 0.7 mg/kg al giorno che ha mostrato una riduzione maggiore del 62.3% nella frequenza media delle crisi convulsive mensili rispetto al placebo ( P minore di 0.0001 ); Fenfluramina 0.2 mg/kg al giorno ha mostrato una riduzione del 32.4% della frequenza media MCSF rispetto al placebo ( P=0.0209 ).
Gli eventi avversi più comuni ( verificatisi in almeno il 10% dei pazienti e più frequentemente nei gruppi con Fenfluramina ) sono stati riduzione dell'appetito, diarrea, affaticamento, letargia, sonnolenza e riduzione del peso.
Gli esami ecocardiografici hanno rivelato la funzione della valvola all'interno del normale intervallo fisiologico in tutti i pazienti durante lo studio e nessun segno di ipertensione arteriosa polmonare.
Nella sindrome di Dravet, Fenfluramina ha fornito una riduzione significativamente maggiore della frequenza convulsiva rispetto al placebo ed è stata generalmente ben tollerata, senza malattia cardiaca valvolare osservata o ipertensione arteriosa polmonare.
La Fenfluramina potrebbe essere una nuova importante opzione di trattamento per i pazienti con sindrome di Dravet. ( Xagena2019 )
Lagae L et al, Lancet 2019; 394: 2243-2254
Neuro2019 Pedia2019 Med2019 Malrar2019 Farma2019
